Накопление мутаций в ДНК часто упоминается как объяснение процесса старения, но это остается всего лишь одной из гипотез. Команда из Женевского университета (UNIGE) в сотрудничестве с Inselspital, университетской больницей Берна и Бернским университетом (UNIBE) выявила механизм, который объясняет, почему некоторые органы, такие как печень, стареют быстрее других.

Механизм показывает, что повреждения некодирующей ДНК, которые часто скрыты, накапливаются больше в медленно пролиферирующих тканях, таких как ткани печени или почек. В отличие от органов, которые часто регенерируют, эти повреждения остаются незамеченными в течение длительного времени и предотвращают деление клеток . Эти результаты, опубликованные в журнале Cell, открывают новые возможности для понимания клеточного старения и потенциального его замедления.

Наши органы и ткани не стареют с одинаковой скоростью. Старение, характеризующееся увеличением количества стареющих клеток — клеток, которые не способны делиться и утратили свои функции, — влияет на печень или почки быстрее, чем на кожу или кишечник.

Механизмы, которые способствуют этому процессу, являются предметом многочисленных дискуссий в научном сообществе. Хотя широко признано, что повреждение генетического материала (ДНК), которое накапливается с возрастом, является корнем старения, связь между этими двумя явлениями остается неясной.

Молекулы ДНК содержат кодирующие области — гены, кодирующие белки, — и некодирующие области, которые участвуют в механизмах, регулирующих или организующих геном. Постоянно повреждаемая внешними и внутренними факторами, клетка имеет системы репарации ДНК, которые предотвращают накопление ошибок.

Ошибки, расположенные в кодирующих областях, обнаруживаются при транскрипции генов, т.е. при их активации. Ошибки в некодирующих областях обнаруживаются во время обновления клеток, которое требует создания новой копии генома каждый раз посредством процесса репликации ДНК . Однако обновление клеток происходит не с одинаковой частотой в зависимости от типа ткани или органа.

Ткани и органы, находящиеся в постоянном контакте с внешней средой, такие как кожа или кишечник, обновляют свои клетки (и, следовательно, реплицируют свою ДНК) чаще — один или два раза в неделю, — чем внутренние органы, такие как печень или почки, клетки которых размножаются всего несколько раз в год.

Печень как идеальная модель для изучения старения

Группа под руководством Таноса Халазонетиса, профессора кафедры молекулярной и клеточной биологии факультета естественных наук UNIGE, изучает механизмы репликации ДНК. Его команда в сотрудничестве с группами под руководством профессора Строки и профессора Кандинаса в Inselspital в Берне и UNIBE изучает клетки печени (гепатоциты), которые размножаются нечасто. Учёные проанализировали потенциальную связь между более быстрым старением печени и более низкой частотой репликации ДНК в её клетках.

«Наша модель исследования, печень мыши, является идеальным органом для изучения механизмов репликации ДНК in vivo. У взрослых млекопитающих гепатоциты редко размножаются, если они не были частично удалены. После удаления двух третей печени молодых или старых мышей мы можем изучать механизмы репликации в молодом или стареющем органе, непосредственно в живом организме», — объясняет профессор Дебора Строка, соавтор исследования.

Впервые картируя участки, в которых начинается репликация ДНК в клетках печени, регенерирующихся после абляции, учёные обнаружили, что они всегда расположены в некодирующих областях. Также было отмечено, что инициация репликации была намного эффективнее у молодых мышей, чем у старых.

«Эти некодирующие области не подвергаются регулярной проверке на ошибки и, следовательно, накапливают повреждения с течением времени. После удаления печени у молодых мышей повреждения все ещё незначительны, и репликация ДНК возможна. Напротив, когда эксперимент проводится на старых мышах, чрезмерное количество ошибок, накопленных с течением времени, запускает систему сигнализации, которая предотвращает репликацию ДНК», — объясняет Джакомо Россетти, научный сотрудник кафедры молекулярной и клеточной биологии факультета естественных наук UNIGE и первый автор исследования. Этот блок репликации ДНК предотвращает пролиферацию клеток, что приводит к деградации функций клеток и старению тканей.

Надежда на замедление процесса старения

Эти наблюдения могут помочь объяснить, почему медленно пролиферирующие ткани, такие как печень, стареют быстрее, чем быстро пролиферирующие ткани, такие как кишечник. В клетках, которые оставались бездействующими в течение длительного времени, слишком много скрытых повреждений ДНК накопилось в некодирующих областях, которые содержат начала репликации и не позволяют репликации быть запущенной. С другой стороны, в быстро пролиферирующих тканях накапливается мало повреждений благодаря частому обновлению клеток, и начала репликации сохраняют свою эффективность.

«Наша модель предполагает, что, устраняя скрытые повреждения ДНК до начала репликации, можно, вероятно, избежать некоторых аспектов старения. Именно на этой новой рабочей гипотезе будут сосредоточены наши усилия», — заключает Халазонетис.

Мастер пера, обрабатывает новостную ленту.